Fabryho choroba

Lysozomální poruchy metabolizmu glykosfingolipidů (glykosfingolipidózy)

Monogenně vázané poruchy metabolizmu glykosfingolipidů (GSL) jsou sice vzácnou klinickou skupinou, nicméně vzhledem k dostupnosti enzym-substituční léčby, s přežíváním nemocných do dospělosti, a s rozšířením diagnostických možností je stanovení diagnózy lysozomálních střádavých chorob častější a je nutno mít o těchto chorobách povědomí.

Glykosfingolipidy jsou součásti buněčných membrán, kde zajišťují řadu funkcí, zejména buněčnou proliferaci, migraci, diferenciaci,  vzájemnou komunikaci buněk (např. pomocí hormonů či nervovým přenosem) či antigenicitu. Vzhledem k tomu, že obrat GSL je velký, projeví se poruchy řetězce lysozomálních hydroláz (enzymů degradujících glykolipid)  střádáním vlastního substrátu.  Mutace v genech jednotlivých hydroláz mohou vést k poklesu aktivity enzymu či k defektu jejich syntézy (obr.1). Typy mutací jsou různorodé, dá se říci, že většina postižených rodin si nese svoji privátní mutaci. 

Podle dominantního ukládání vlastního substrátu (závislém na lokalizaci a residuální aktivitě enzymu i na lipofilitě substrátu) dojde ke specifické manifestaci střádavé choroby. Predilekčními místy ukládání jsou nervové, retikuloendoteliální a endoteliální buňky.  Zablokování funkce lysozomů se projeví v metabolizmu buněčné populace, kdy buňka netrpí jen střádáním substrátu, ale též poruchou funkce této organely, která je důležitá pro degradaci řady biologicky aktivních působků.

 

Obr. 1     Lysozomální katabolizmus glykosfingolipidů a místa hlavních  enzymatických blokád

 

Fabryho choroba

Fabryho choroba je nejčastější klinicky velmi závažnou lysozomální chorobou, se kterou se setkáváme u dětí a následně i v dospělosti. Jejím podkladem je deficience enzymu a-galaktosidázy s následným intracelulárním ukládáním neutrálních glykosfingolipidů, zejména globotriaosylceramidu (Gb3) v řadě orgánů. Gen kódující a-galaktosidázu je umístěn v pohlavním chromozómu X a choroba byla dlouho považována za ryze recesivní. Hemizygotní muži jsou postiženi dříve a choroba probíhá zpravidla závažněji. Nicméně, díky náhodné inaktivaci chromozomu X u žen („zdravého či „vadného“) se choroba manifestuje též u heterozygotních žen. Jejich defektní gen je aktivní asi v polovině buněk v těle. Vlastní enzym totiž není schopen transmembranózně přestoupit z buňky do buňky. Podobně jako u ostatních pohlavně vázaných chorob mají hemizygotní muži postiženy chorobou pouze všechny dcery, zatímco heterozygotní ženy předávají defektní gen na polovinu svých dcer i synů. Z tohoto důvodu je choroba dvojnásob častější u žen. Frekvence výskytu se odhaduje v populaci na 1:40 000, velká část nemocných je velmi pravděpodobně neodhalena.

Vlastní nemoc se manifestuje v dětském věku pálením dlaní a chodidel, febrilními atakami, bolestmi hlavy. Později se přidávají závratě, poruchy sluchu, epileptické záchvaty, průjmy, bolestivé postižení nosných kloubů. Závažným a častým postižením je nefropatie s proteinurií a s progresivním renálním selháním. Rovněž kardiovaskulární manifestace je častá. Typická je hypertrofická kardiomyopatie, poruchy vedení vzruchu (až ke kompletní síňo-komorové blokádě), degenerativní změny chlopní a závěsného aparátu. Střádání v lysozomech endotelií vede k vazospastickým projevům, vídáme Raynaudův fenomén a koronární spazmy. Endoteliální dysfunkce rovněž akceleruje aterogenezi, nicméně vlastní tepenné postižení u Fabryho choroby je spíše difúzní. Prognóza nemocných je závažná, již v druhém deceniu se může objevit selhání ledvin a ve čtvrtém deceniu nejsou vzácností akutní koronární či mozkové příhody.  Postižení žen kopíruje průběh choroby u mužů, jen se manifestace o 10-20 let opožďuje.

Podezření na Fabryho chorobu získáváme z multiorgánového postižení, typické jsou angiomy až angiokeratomy na kůži trupu (obr.2), postižení rohovky ve štěrbinové lampě s depozity (cornea verticillata), rovněž EKG změny nám mnoho napoví: zprvu se objevuje urychlení síňo-komorového vedení (s krátkým úsekem PR), později vyšší stupně blokád. Též hypertrofie levé komory se zatížením (negativní vlna T) jsou typické (obr.3). Vlastní průkaz choroby je dán u mužů absencí aktivity a-galaktosidázy  v plazmě a v leukocytech nebo průkazem glykolipidů v moči. U žen, díky dvěma buněčným liniím, může být hodnota enzymu ve fyziologických mezích a  vyloučení či potvrzení choroby někdy spočívá na průkazu defektu DNA.      

Symptomatická léčba zahrnovala hemodialyzační léčbu či renální transplantaci, implantaci kardiostimulátoru či invazivní zákroky na postižených tepnách, vedle příslušné farmakoterapie ke zmírnění obtíží. V posledních letech je zaváděna enzym-substituční léčba rekombinantní  a-galaktosidázou, která je schopna zastavit progresi choroby. V současné době jsou k léčbě Fabryho choroby k dispozici dva přípravky: Fabrazym (Genzyme, USA) a Replagal (Shire, USA). 

 

Obr. 2      Typické angiokeratomy u hemizygotního muže s Fabryho chorobou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Obr. 3 a,b      Typický obraz kardiomyopatie u Fabryho choroby v EKG. Je patrné zkrácení intervalu PR, hypertrofie a zatížení levé komory, event. raménková blokáda.

 

 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vypracoval prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., II. interní klinika 1.LF UK v Praze

 

Centrum pro Fabryho nemoc je nyní nově přemístěno na Fakultní polikliniku, Karlovo náměstí 32
Vedoucí centra: As. MUDr. Lubor Goláň - golanlub(zavináč)hotmail.com